ireg pik3ca

Altri stakeholder

Descrizione del progetto

Lo studio IReg-PIK3CA è uno studio osservazionale, multicentrico, retrospettivo e prospettico, nazionale.

Lo studio è co-promosso dal Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche dell’Università di Torino e dall’Associazione Italiana Macrodattilia e PROS APS – AIMP con la finalità di raccogliere longitudinalmente dati genetici e clinici (anamnestici e di follow-up) di persone con condizioni PIK3CA-correlate.

Lo studio è partito inizialmente con l’attivazione di 3 centri clinici:

  • l’Unità di Genetica Clinica Pediatrica della S.C.D.U. Pediatria Specialistica dell’Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino, sotto la responsabilità del Prof. Alessandro Mussa (centro coordinatore, attivo)
  • UOC Malattie Rare e Genetica Medica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCS di Roma, sotto la responsabilità della Dott.ssa Paola Sabrina Buonuomo (in attesa di negoziazione contratto)
  • il Centro Malattie Rare e Difetti Congeniti, Dipartimento Scienze della Salute della Donna, del Bambino e di Sanità Pubblica, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, IRCCS di Roma, sotto la responsabilità della Dott.ssa Chiara Leoni (attivo)

Avendo ottenuto il parere favorevole per l’emendamento di aggiunta centri, si sta procedendo con le richieste di parere per i seguenti 4 centri:

  • Ambulatorio di Genetica Pediatrica, SC Pediatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Ca’ Granda di Milano, sotto la responsabilità della Dott.ssa Donatella Milani (studio sottomesso, in attesa di calendarizzazione)
  • Ambulatorio Malattie Rare, UO Dermatologia-Piraccini, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, sotto la responsabilità della Dott.ssa Iria Neri (studio in corso di sottomissione)
  • SCU Clinica Pediatrica dell’IRCCS materno infantile Burlo Garofolo, sotto la responsabilità della Dott.ssa Irene Bruno (studio in corso di sottomissione)
  • SOC Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, sotto la responsabilità della Dott.ssa Angela Peron (studio in corso di sottomissione)

 

Potranno tuttavia essere attivati in futuro anche altri centri clinici.

Lo studio si avvale inoltre della collaborazione con 1 centro di ricerca:

  • il Dipartimento di Medicina di Precisione e Rigenerativa e Area Jonica (DiMePRe-J), UOC Lab. Di Genetica Medica-AOUC-Policlinico di Bari, Università di Bari “Aldo Moro”; Responsabile: Prof.ssa Nicoletta Resta

Obiettivi dello studio

Raccogliere retrospettivamente e prospetticamente, attraverso un registro informatizzato (Registro IReg-PIK3CA), dati clinici utili a:

  • Definire la storia naturale delle condizioni PIK3CA-correlate declinata nei diversi fenotipi e genotipi dall’età (pre)natale a quella adulta
  • Approfondire la correlazione tra genotipo e fenotipo rispetto a quanto già pubblicato in letteratura
  • Stimare l’incidenza e la prevalenza sul territorio nazionale, declinata nei diversi fenotipi
  • Studiare i pazienti senza diagnosi molecolare
  • Valutare gli esiti dei diversi trattamenti e delle diverse modalità di presa in carico, con lo scopo di supportare la stesura/l’aggiornamento di raccomandazioni e standard di cura.
  • Valutare il rischio di tumore di Wilms e di altri tumori, e confrontarlo con i dati in letteratura e con l’incidenza attesa nella popolazione, e valutare l’impatto dei protocolli di sorveglianza tumorale messi in atto nelle diverse strutture o della mancata esecuzione di tali protocolli, attraverso la raccolta attiva di dati sullo sviluppo di neoplasie.
  • Valutare l’efficacia dei diversi protocolli di sorveglianza della malformazione di Chiari e di altre problematiche neurologiche
  • Acquisire dati di qualità della vita attraverso questionari elettronici inviati ai pazienti/genitori
  • Pubblicare analisi e risultati su riviste scientifiche specializzate e favorire l’evoluzione delle conoscenze scientifiche su questa specifica area patologica

Criteri di selezione

Criteri di inclusione

  • Età 0-100 anni
  • Consenso informato
  • Persone con condizioni PIK3CA-correlate con e senza conferma molecolare identificate dai centri partecipanti e suddivisibili in:
  1. a) casi con disordini da iperaccrescimento inquadrabili come PROS (PIK3CA-related Overgrowth Spectrum), in base a criteri diagnostici specifici, elencati nella Tabella 1, con e senza positività molecolare
  2. b) casi con proliferazione esclusiva vascolare (PIK3CA-related vascular malformations) o non vascolare (PIK3CA-related nonvascular lesions), come da Diagramma 1, in presenza di mutazione in PIK3CA.


Criteri di esclusione
Pazienti il cui quadro clinico non è compatibile con i punti a) e b) dei criteri di inclusione, secondo la valutazione dello Sperimentatore.


Numerosità prevista
Non sono disponibili dati numerici certi sulla popolazione di riferimento che consentano di stimare i casi attesi in un anno e il grado di copertura nel tempo del registro.

Tuttavia, un lavoro italiano recentemente pubblicato sul Journal of Medical Genetics, proveniente da un laboratorio centralizzato che effettua una discreta parte delle indagini molecolari in Italia, ha riportato circa 100 casi tra attuali e storici.

Tabella 1. Clinical Diagnostic Criteria for PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum (PROS)

Required: Presence of somatic PIK3CA mutation

Congenital or Early Childhood Onset

Overgrowth Sporadic and Mosaic (Other terms: Patchy, Irregular)

Features as described in either A or B

A. Spectrum (two or more features)**

  1. Overgrowth: Adipose, Muscle, Nerve, Skeletal
  2. Vascular Malformations: Capillary, Venous, Arteriovenous Malformation,
    Lymphatic
  3. Epidermal Nevus

 

B. Isolated features

  1. Large Isolated Lymphatic Malformation
  2. Isolated Macrodactyly*** OR Overgrown Splayed Feet/ Hands, Overgrown Limbs
  3. Truncal Adipose Overgrowth
  4. Hemimegalencephaly (bilateral|/ Dysplastic Megalencephaly/ Focal
    Cortical Dysplasia 21
  5. Epidermal nevus?
  6. Seborrheic Keratoses?
  7. Benign Lichenoid Keratoses3

 

Abbreviations: + present; – absent; HC hydrocephalus; ID intellectual disability.

“If no mutation identified, then consider as presumptive PROS.

**Typically Progressive. Can manifest as: Scoliosis (Kyphosis), Limb overgrowth, CNS (HC, Cerebellar tonsillar ectopia, Chiari, Megalencephaly, Mega corpus callosum, Regional lipomatous

undergrowth with overgrowth, Infiltrating lipomatosis, Wilms tumor/ovarian cystadenoma.

Other terms: macrodystrophia lipomatosa, macrodactylia fibrolipomatosis and gigantism.

‘1Dobyns WB, 2014 (unpublished data); Hafner et al. [2007]; “Groesser et al. [2012].

Keppler-Noreuil, K. M., Rios, J. J., Parker, V. E., Semple, R. K., Lindhurst, M. J., Sapp, J. C., Alomari, A., Ezaki, M., Dobyns, W., and Biesecker, L. G. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A Vol. 167A, No. 2, 2015, pp. 287-95.

Diagramma 1: I tre gruppi di condizioni correlate alla mutazione del gene PIK3CA: PROS (disordini da iperaccrescimento), malformazioni vascolari e lesioni non vascolari.

Canaud, G., Hammill, A.M., Adams, D. et al. A review of mechanisms of disease across PIK3CA-related disorders with vascular manifestations. Orphanet J Rare Dis 16, 306 (2021).

Aspetti etici

A ogni paziente che rientrerà nei criteri di inclusione dello studio verrà proposta la partecipazione nello studio e lo Sperimentatore del centro dovrà acquisire il consenso informato del paziente o del suo rappresentante legale, secondo quanto previsto dalla vigente normativa in materia di sperimentazioni cliniche, intendendo come consenso un processo partecipato e calibrato a partire dal bisogno informativo del partecipante, a cui viene dedicato un tempo congruo, per consentire al partecipante di comprendere appieno la natura della partecipazione, e i rischi e benefici dello studio e di aderire consapevolmente allo stesso, rispettando il diritto del partecipante a non acconsentire alla partecipazione o a ritirarsi dallo Studio in qualunque momento.

Si precisa che, in un orizzonte di scienza partecipata, i termini “arruolamento” e “reclutamento” negano al paziente il riconoscimento del ruolo di partecipante attivo e depotenziano il consenso informato inteso come processo inclusivo e libero. Lo sperimentatore si impegnerà pertanto a non utilizzare questi termini nelle comunicazioni orali con i partecipanti.

In caso di partecipanti minorenni, lo Sperimentatore dovrà ottenere il consenso informato di entrambi i genitori. Il minore è soggetto di diritti e di libertà personali e quindi il genitore non è il garante esclusivo della salute del figlio: il minore in grado di comprendere e di esprimere una decisione consapevole deve essere informato e coinvolto nel processo di decisione con modalità adeguate alla sua maturità intellettiva, esprimendo il proprio assenso.

Lo studio osservazionale e la relativa documentazione dovranno essere presentati al Comitato Etico competente per ogni centro e da questi approvati. Lo studio verrà avviato presso un centro solamente dopo aver ricevuto le autorizzazioni richieste secondo procedure interne dello stesso ente.